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周舟课题组在Journal of Pineal Research发文揭示褪黑素(melatonin)通过调控SERPINA3N依赖性神经炎症逆转神经毒效应

发布日期:2019年08月20日 13:56:11 来源:超级管理员
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 北京时间2019年7月30日浙江大学公共卫生学院周舟课题组在分泌与代谢、神经科学和生理学领域高水平杂志Journal of Pineal Research(IF 15.221)在线发表题为Inhibition of SERPINA3N‐dependent neuroinflammation is essential for melatonin to ameliorate trimethyltin chloride- induced neurotoxicity的研究论文。课题组首次报道褪黑素(melatonin)可以有效逆转三甲基氯化锡( Trimethyltin Chloride, TMT)引起的神经毒性。同时,课题组进一步研究揭示melatonin通过调控SERPINA3N-依赖性神经炎症拮抗TMT引起的神经毒性。

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 三甲基氯化锡( Trimethyltin Chloride, TMT)是一种剧毒重金属化合物,广泛应用于塑料、油漆、农药、杀虫剂、灭菌剂等。TMT能通过呼吸道、消化道及皮肤进入体内蓄积,半衰期长,造成毒性损伤。大量流行病学证据表明,TMT暴露是阿尔兹海默症等退行性神经疾病的高危因素之一,但是TMT神经毒性机制复杂,分子水平目前仍缺乏深入的研究。临床上TMT中毒的救治也无特效解毒剂,尚缺乏有效的救治方法和策略。Melatonin是由松果腺和其他器官合成,具有如调节昼夜节律,清除自由基和对抗炎症等多种生物学功能的生理性激素。Melatonin是否可以通过调节神经炎症来拮抗TMT诱导的脑损伤尚未见研究报道。

 课题组成功建立TMT急性暴露引起中枢神经系统损伤的小鼠模型,并发现melatonin能有效逆转TMT急性暴露所造成的学习记忆损伤并减少小鼠大脑海马区神经元丢失。应用定量蛋白组学技术与生物信息学技术发现SERPIAN3N是melatonin拮抗TMT引起神经毒性的关键分子靶点。进一步研究发现SERPINA3N特异性地表达于海马区星形胶质细胞,推测星形胶质细胞以及其相关神经炎症是TMT引起神经毒性的罪魁祸首。实验结果表明,melatonin可以有效减轻星形胶质细胞增殖和向A1型转化,同时减轻TMT引起的小鼠海马区炎性因子与炎性相关趋化因子的释放。课题组设计载有Serpina3n的腺相关病毒AAV-Serpina3n对小鼠脑部进行感染。结果发现当小鼠海马区过表达SERPINA3N蛋白后,有效阻断了melatonin对TMT引起神经毒性和神经炎症的保护作用。证明了抑制SERPINA3N依赖性神经炎症是melatonin拮抗TMT神经毒性的关键,该研究为发现melatonin的多种生物学功能,以及临床治疗重金属污染对公众健康造成的损害提供了新的视角。

 这项研究的第一作者为浙江大学公共卫生学院博士后奚宇,陆军军医大学皮会丰副教授和浙江大学公共卫生学院周舟教授为共同通讯作者。浙江大学公共卫生学博士研究生徐淑珍,硕士研究生洪慧慧也部分参与了此项工作。该项研究得到了国家自然科学基金的资助。

全文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jpi.12596

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